基于肠促胰素的血糖遏制：未来 50 年的发展

肠胆十二指肠素（Incretin）是一类在营养营养物质诱发下，由消化系统内表皮细胞膜人工合成表皮的甲状腺激素，可通过不利于β细胞膜的十二指肠岛素表皮、消除α细胞膜不前提的十二指肠升糖浆素表皮、持续性胃部排空及消除食欲等多个除此以外参予机体低血糖浆稳态调控。

在过去的十年里，基于肠胆十二指肠素的病患本品，包含十二指肠高低血糖浆素样氨基酸 1（GLP-1）细胞低低剂量和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）衍生物，有所改善了对 2 型式哮喘的主体管理。现今的病患为了让包含长效 GLP-1 细胞低低剂量、GLP-1 甘氨酸和基石十二指肠岛素以单独比重第一组的混杂抗生素以及静脉去除的可长期以来输注 GLP-1 细胞低低剂量的微型式促使水泵。

格外全面，吗啡或粉尘 GLP-1 甘氨酸有或许成真实。此外，吗啡胆 GLP-1 表皮剂如通过 G 细胞衍生物细胞、核法尼醇 X 细胞（FXR）以及 G 细胞衍生物胆汁酸作用于细胞（TGR5）现今仍在学术研究之前。

GLP-1 与其它十二指肠甲状腺激素如 YY 氨基酸、十二指肠高低血糖浆素、胃部泌素、依赖性胆十二指肠岛素（GIP）、肠胆十二指肠酶氨基酸、十二指肠泌素，肾脏活性肠氨基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶作用于氨基酸（PACAP）的紧密结合或许减低 GLP-1 下降低血糖浆和运动量的物理现象。基于肠胆十二指肠素病患在其它应用领域的系统设计的发展也受到格外多的关心，如 1 型式哮喘、糖浆激素异常、老年人、多囊卵巢症候群、非酒精性脂质性胃部溃疡（NAFLD）和非酒精性脂质缺血性（NASH）、甚至脑结核病病变等特别。

因此，在格外全面几年基于肠胆十二指肠素的病患或许这不涵盖 2 型式哮喘。这前言是 Diabetologia 月刊「格外全面 50 年」活动评论第四部之中的一篇，以节日 Diabetologia 月刊合办五十周年（1965–2015）。

基于肠胆十二指肠素病患的「前世和今生」

基于肠胆十二指肠素病患的转型式是降糖浆新本品基石学术研究颇为成功且兼具民族特色的例子。在人体学术研究之中断定，吗啡和服用后十二指肠岛素表皮的减低量非常少非常少相同，随后断定这一现象的原因是肠胆十二指肠素 GIP 和 GLP-1 的功用。学术实证人工合成和制备了这些氨基酸甲状腺激素并通过服用至 2 型式哮喘高血压，由此断定了 GLP-1 的降糖浆活性。后来，DPP-4 衍生物被获知为提高催化作用 GLP-1 的有效地除此以外。

从前，有非常少非常少相同子类式的 DPP-4 衍生物可以适用，尽管其内部结构和毒药代动力学相当程度歧异，但这些氧硫的毒药效学物理性质和针灸大体上相似。各种 GLP-1 甘氨酸已采用非常少非常少相同的延长模式（如共享、脂质酸侧链、配位衍生物小分子以及制备基于微球的缓效抗生素）。

并不一定，GLP-1 甘氨酸可以划分短效（主要掌控餐后低血糖浆）和长效（24 小时具备活性、主要掌控空腹低血糖浆及减低餐后低血糖浆反转）两种抗生素。非常少非常少相同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 衍生物的物理性质使得基于肠胆十二指肠岛素的病患格外为定制。

基于肠胆十二指肠素病患的前景：现今必须看见的

GLP-1 细胞低低剂量应用领域仍未有的转型式主要集之中在长效抗生素（即每周或格外长短时间服用一次）和格外加便捷的给毒药掌控系统及服用笔设备。现今，各种一周一次 GLP-1 细胞低低剂量仍未被购进或处于针灸试验性之前。鉴于其病患门窗狭小，下定义为降糖浆敏感度和胃部消化系统副功用之间的最大限度，相对于除此以外的氧硫，格外全面的长效 GLP-1 细胞低低剂量大幅度提高治果而副功用减低却是不太或许。

其它包含静脉去除的微型式促使水泵，必须紧接著 6 个年底或格外长短时间获释艾塞那氨基酸。另外，有些国家有 GLP-1 甘氨酸和基石十二指肠岛素以单独比重混杂的第一组剂。这种混杂抗生素与个别氧硫相对于压倒性在于主体上能格外好地掌控糖浆化人体内（HbA1c）且较 GLP-1 细胞低低剂量单毒药病患焦虑副功用浮现叛将格外低。

与合作开发长效氧硫/抗生素的转型式趋势相对应，全面论述其病患潜能甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于掌控餐后低血糖浆也将成近期。格外全面氧硫的放射性较短效抗生素格外短非常少 1 ~2 h，这些氧硫或许作为长效 GLP-1 细胞低低剂量或甘氨酸对基石十二指肠岛素病患的足量。短效 GLP-1 甘氨酸的一个局限性是焦虑和腹痛的浮现叛将格外高。现今，一周一次的吗啡 DPP-4 衍生物也早就学术研究之中。

基于肠胆十二指肠素病患的前景：现今还未看见的

给毒药的新除此以外

服用 GLP-1 必须非常少非常少使低血糖浆恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸兼具很强的下降血糖浆物理现象，但皮射仍无法使许多高血压低血糖浆恢复正常。经过DPP-4 衍生物病患，HbA1c

其它给毒药原理包含：粉尘抗生素，但肺之中 GLP-1 的局部增殖物理现象或许限制这种原理；黏膜或直肠给毒药，过去仍未相当程度论述，但不太或许在针灸实践之中系统设计的发展；GLP-1 直接进到人体循环掌控系统（如腹膜或服用）的给毒药除此以外在格外全面或许只能全面论述。

提升催化作用 GLP-1 表皮是格外全面值得论述的方针。现今针对消化系统 L 细胞膜 G 细胞衍生物细胞（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针实际上必须掌控低血糖浆，但掌控低血糖浆有效地的氧硫安全及性差。其它为了让包含营养预负荷，主要是细胞成分。事实上，瘦身切除后催化作用 GLP-1 溶解度减低了约 5 – 10 倍，这强烈支持诱发催化作用 GLP-1 表皮的理论依据，但是现今还未断定单纯的诱发 L 细胞膜表皮 GLP-1 的原理。

可以似乎，在格外全面 50 年，基因病患或许达到一个广为的针灸系统设计的发展水平。通过基因病患系统设计，十二指肠高低血糖浆素原通过基因病患系统设计（如运用腺病毒）转移到其它子类式的细胞膜或许会造成催化作用 GLP-1 表皮渐增。

GIP 细胞低低剂量和-HT

由于其必须提升餐后诱发十二指肠岛素表皮的病理功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖浆本品。然而，非常少非常少相同于 GLP-1，GIP 在 2 型式哮喘高血压之中胆十二指肠岛素表皮功用这不引人注意，甚至有新闻 GIP 必须减低十二指肠高低血糖浆素水平。在高低血糖浆灵长类动物之中，化学修饰的 GIP 甘氨酸兼具一定的下降血糖浆物理现象，但并没在 2 型式哮喘高血压之中顺利进行检验。

同时，在啮齿类灵长类动物之中，GIP -HT必须有所改善十二指肠岛感性企图老年人转型式，但正因如此地，这类硫也由此可知无在哮喘或老年人高血压之中顺利进行检验。鉴于 GIP 在不利于十二指肠岛素表皮和脂质沉积特别展现作用之外相反的物理现象，我们无法肯定 GIP 细胞低低剂量或-HT能展现病患功用。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类甲状腺激素也有降糖浆功用。在灵长类动物之中，作用于十二指肠高低血糖浆素细胞必须有所改善老年人和十二指肠岛素抵抗。虽然 GIP 和十二指肠高低血糖浆素在 2 型式哮喘和老年人高血压之中的针灸病患之中却是并没乏善可陈单单足以的证据，但在不久的有朝一日这些甲状腺激素与 GLP-1 联用或许成一种新的病患方针。通过归因于混杂氨基酸，各种细胞可以亚基作用于或阻断。如胃部泌酸调控素不非常少能作用于 GLP-1 也能作用于十二指肠高低血糖浆素细胞。混杂氨基酸的人工合成使本品对非常少非常少相同细胞的灵活性二阶。

三重低低剂量可功适用 GLP-1、GIP 和十二指肠高低血糖浆素细胞。实际上来说，联合氨基酸的功用应该不错，然而，由于变异甲状腺激素功用的复杂性以及每种氨基酸副功用的转换，修改混杂氨基酸内部结构使运动量和低血糖浆掌控达到最佳敏感度仍兼具一定的过关斩将。另外的一个过关斩将是针灸前学术研究向针灸学术研究的过渡，由于展现作用鸟类的歧异，在人体之中只能修改与非常少非常少相同细胞灵活性之间的最大限度以达到最佳敏感度。

来自消化系统的其它本品病患各种因素

尽管 GIP 和 GLP-1 已被获知为最重要的兼具肠胆十二指肠素功用的甲状腺激素，其它消化系统来源的物质也参予了糖浆和能量稳态调控，从而成格外全面的病患各种因素。如由来 L 细胞膜的甲状腺激素氨基酸 YY（PYY）兼具很强的消除食欲的物理现象，或许为病患老年人和 2 型式哮喘提供者另外的除此以外。相反，由胃部ε细胞膜表皮的肝细胞，必须不利于饥饿。

因此，酪氨酸肝细胞的功用或许成下降运动量的有效地方针。其他十二指肠甲状腺激素，如胃部泌素、十二指肠泌素、胆囊收缩素、肾脏活性肠氨基酸以及垂体腺苷酸环化酶作用于氨基酸在病理溶解度下可以诱发十二指肠岛素表皮。因此，实际上这些甲状腺激素可以适用 2 型式哮喘的病患。

仍未有有学术研究说明，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度减低和低血糖浆有所改善有关，或许是通过诱导消化系统内表皮 L 细胞膜的 FXR 和 TGR5 展现功用。因此，这些细胞也或许成通过减低 GLP-1 的表皮达到病患目的的潜在各种因素。再次，格外多的证据说明消化系统肠胃部的忽略必须影响十二指肠岛感性和激素。因此，调控消化系统细菌的组成也或许成格外全面 2 型式哮喘的病患方针。

从瘦身切除病患经验之中断定的本品病患方针

有大量 2 型式哮喘高血压通过外科切除使哮喘缓解，因此，有医生明确提单单外科切除可以作为 2 型式哮喘高血压甚至一些病态老年人高血压的不利的病患方针。但毕竟介入病患围切除期的死亡叛将安全及性、吸取不良及其它肝硬化，我们这不认为在格外全面 50 年瘦身切除将继续转型式成一种广为系统设计的发展病患大原理。然而，现今的瘦身切除必须指导便的学术研究，即遗传物质术后母体的的甲状腺激素变异状况的本品病患方针。

到现今为止，学术研究着重在于肠胆十二指肠素 GIP 和 GLP-1。论述瘦身切除后哮喘缓解的为了让性或许不利于相符其它潜在的保守病患方针的诱因。这些为了让性包含十二指肠甲状腺激素表皮的忽略、胃部消化系统吸取和胆汁酸表皮以及消化系统肠胃部的变异。此外，消化系统表皮的细胞膜因子，如成母细胞膜生长因子 19 和 21，或许诱导瘦身切除后低血糖浆的有所改善。适用毒药理学原理找到切除造成其它因子的变异或许会全面帮助有所改善低血糖浆和运动量。

基于肠胆十二指肠素病患的安全及状况

关于诱导心动过速（非常少 GLP-1 细胞低低剂量）的长期以来安全及性，起因十二指肠腺炎、十二指肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和胸腔衰竭（saxagliptin 的一项实验之中）的潜在安全及性已有路透社。然而，在这特别数据再次仍显示单单极好的安全及性盈利比。

基于肠胆十二指肠素病患的格外全面高血压

现今，基于肠胆十二指肠素的病患主要涵盖 2 型式哮喘，但各种学术研究仍未显示单单这些本品在其它高血压特别有格外为广阔的前景。基于肠胆十二指肠素病患格外全面的一个清楚高血压为糖浆耐量破损（IGT）或空腹低血糖浆破损（IFG）。已有路透社对于老年人和糖浆激素破损的许多人，GLP-1 细胞低低剂量必须预防哮喘的起因，病患短时间至少年之中 1 或 2 年。

同时，也有同一时间试验性提示 DPP-4 衍生物对糖浆激素紊乱的变异有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并没国际上为只不过的疾病，因而也没正因如此的本品病患指征，这也是这类许多人本品病患的主要促使。鉴于哮喘和 IFG/IGT 的下定义相当程度主观，这种较绝对的界定原理在格外全面只能反思。

孵化期哮喘高血压的女性、多囊卵巢症候群女性、其它 2 型式哮喘的高危许多人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也或许从肠胆十二指肠素病患之中预见。

现今，老年人的起因和风行仍未达到了风行病的程度。GLP-1 细胞低低剂量仍未有在之外国家被批文适用病患老年人，便也有格外多这特别的系统设计的发展。GLP-1 细胞低低剂量除此以外的低剂量和剂型式能否下降运动量将证明其为老年人的终生病患原理。这种病患的潜在好处（长期以来运动量下降、企图哮喘和哮喘肝硬化包含心肾脏意外事件）需在大型式针灸实验之中全面可验证。但疾病早期的许多人乏善可陈单单的好处或许这不在之中后期该组织受损仍未转型式到不可逆转时浮现。

仍未有的一些学术研究说明，可以作为 1 型式哮喘高血压十二指肠岛素病患的辅助病患有所改善高血压低血糖浆掌控。这种联合病患在格外全面 50 年是否必须继续适用还将衡量在其它特别是否相当程度改进，如免疫病患或闭环十二指肠岛素给毒药掌控系统。

基于肠胆十二指肠素病患的各种心肾脏上集的学术研究现今早就顺利进行。如果这些学术研究结果显示有心肾脏特别的预见，即使低血糖浆没引人注意歧异，基于肠胆十二指肠素的本品或许在结核病病患之中系统设计的发展广为。然而，到现今为止已完成的心肾脏上集试验性未显示单单 DPP-4 衍生物有引人注意的胸腔必要措施功用，之外原因或许是学术研究设计、产妇为了让和试验性年之中短时间的局限性。长期以来病患或 GLP-1 甘氨酸是否也乏善可陈如此直到现在还由此可知不明确。

再次，脑结核病病变格外全面或许成基于肠胆十二指肠素病患的一个高血压。大量的学术研究证实，在阿尔茨海默氏症、霍奇金和其他脑结核病疾病的灵长类动物之中该组织学和功能获得有所改善。仍未有，也有路透社霍奇金病高血压的记忆和运动障碍也相当程度有所改善，从而提示基于肠胆十二指肠素疗法在这一应用领域的病患潜能。

如何全面提高肠胆十二指肠素应用领域今后的学术研究？

自 GLP-1 首次获知为十二指肠岛素胆泌剂已过去 30 年。许多病理学的相识和病患原理来自于一些基石学术研究。然而，有关 GLP-1 广为的生物化学物理现象之中许多新状况将在格外全面获得解答。格外全面 50 年，我们希望看见格外多基于 GLP-1 及相关氨基酸物理性质的病患原理，随着高血压的范围扩大而不再非常少限于降糖浆病患，根据高血压的只能为了让最佳的病患原理。过去仍未浮现了许多令人惊叹的结果，格外全面一些意想不到的断定或许格外加不利于该应用领域的全面转型式。

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编辑： 杨茜